Mashal bersekolah hingga berkuliah di Kuwait, di mana ia mulai masuk ke dunia politik di kampusnya.
Sejak masa kuliahnya, Mashal mengikuti berbagai pergerakan politik Palestina hingga ia menjadi sosok yang terkenal di kalangannya.
Saat Hamas terbentuk pada tahun 1987 oleh Ahmed Yassin, ia pun menjadi salah satu tokoh penting yang ikut mendirikan biro politik Hamas.
Pada tahun 1996, Mashal menjadi pemimpin biro politik Hamas menggantikan Mousa Abu Marzook.
Mashal pernah menjadi target pembunuhan Israel pada tahun 1997. Badan intelijen Israel, Mossad, di bawah perintah perdana menteri Benjamin Netanyahu, meracuni Mashal di Yordania.
Ia sempat mengalami koma akibatnya hingga Raja Hussein dari Yordania dan Presiden Bill Clinton dari Amerika menekan Netanyahu untuk memberikan penangkal racun kepada Mashal.
Setelah Yassin meninggal pada tahun 2004, Majelis Syuro Hamas menunjuk Mashal sebagai pemimpin de facto Hamas.
Jabatan itu ia pegang selama 13 tahun hingga Haniyeh dipilih menjadi pemimpin baru Hamas pada tahun 2017.
Selama ia memimpin biro politik Hamas, ia tinggal di Suriah dari tahun 2001. Setelah konflik di Suriah memanas di tahun 2012, ia pindah ke Qatar dan tetap memimpin Hamas dari luar Palestina.
Perpindahan kepemimpinan dari Mashal ke Haniyeh di tahun 2017 menandakan perpindahan kepemimpinan Hamas dari luar negeri ke dalam negeri. Haniyeh memimpin Hamas secara langsung dari tempat kelahirannya di Gaza.***
